Trang chủ Phân phối Sitemap Liên hệ  
  Tiếng Việt      |      English
Chuyên đề
Tim Mạch - Huyết Áp - Tiểu Đường
Kháng Sinh - Kháng Viêm
Tiêu Hóa - Kháng Dị Ứng - Bổ
Sản phẩm OTC khác
 
Tim Mạch - Huyết Áp - Tiểu Đường
Hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS) và Thuốc Chữa Bệnh Cao Huyết Áp
Bệnh tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Cao huyết áp vẫn là một trong những yếu tố quyết định về tử suất và bệnh suất, tác động lên 60 triệu người Mỹ và 1 tỷ người trên thế giới. Khi đến 65 tuổi, một nửa dân Mỹ bị cao huyết áp và đến năm 75 tuổi, con số này lên đến 68-84%.

JNC 7 khuyên giữ mức huyết áp < 140/90 mm Hg ở đại chúng, và < 130/80 mm ở bệnh nhân tiểu đường bệnh thận. Kiểm soát hữu hiệu huyết áp sẽ giảm nguy cơ đột quỵ 35-40%, nhồi máu cơ tim 20-25% và suy tim 50%.
Hiện nay thuốc trị huyết áp có nhiều loại và dựa trên nhiều cơ chế khác nhau, nhưng rối loạn hệ thống renin-angiotensin-aldosteron (RAA) được xem như là quan trọng nhất. Chúng ta sẽ xem lại sinh lý của hệ này và thảo luận thêm về những cơ chế tác dụng của thuốc chữa huyết áp dựa trên hệ thống này, từ đó hiểu rõ được đường hướng thiết kế thuốc mới, trong đó có thuốc Aliskiren vừa được FDA chấp thuận và sẽ đưa ra thị trường nay mai.

Sinh lý
Tế bào gần cầu thận (Juxtaglomerular cells) trong tiểu động mạch đi vào thận tiết ra renin để đáp ứng với những hoàn cảnh như thể tích huyết tương thấp, giảm tưới máu thận hay tăng hoạt động giao cảm ở hệ thần kinh trung ương. 

Renin là enzyme protease xúc tác chuyển angiotensinogen thành angiotensin I, sau đó men chuyển ACE (angiotensin converting enzym) biến angiotensin I thành angiotensin II. Cũng xin mở dấu ngoặc angiotensin I là 1 decapeptid (chuỗi 10 peptid), angiotensin II là octapeptid (chuỗi 8 acid amin) và angiotensin III là heptapeptid (chuỗi 7 acid amin). Heptapeptid giúp tăng tiết aldosterone là một khoáng-cocticoit (mineralocorticoid) điều hòa chuyển hóa natri (sodium) và kali (potassium). Aldosterone giữ Natri kéo theo nước và giảm Kali. Thuốc spironolactone kháng aldosterone nên giảm Natri và nước, tăng Kali. Spironolactone thường dùng cho bệnh suy tim ở giai đoạn 3, giúp giảm Na và nước, giảm huyết áp và từ đó sẽ giảm được tải lượng của tim.

Tổng hợp sinh học của angiotensin theo 2 đường khác nhau: đường cổ điển biết từ lâu gồm renin và men chuyển ACE, và một đường khác mới biết sau này gồm những enzym khác, men chymase giữ vai trò như men chuyển và những enzym khác biến trực tiếp angiotensinogen thành engiotensin II.

Angiotensinogen là 1 glycoprotein trọng lượng phân tử từ 50 000 đến 100 000, do gan tổng hợp và phóng thích trong huyết tương và gắn vào glbulin. Nồng độ huyết tương đủ nên không giữ vai trò yếu tố giới hạn thành lập angiotensin I. Ngoài mô, tiểu quản thận, ngoại mạc mạch máu, một số vùng tiểu não cũng tổng hợp angiotensinogen. Tổng hợp angiotensinogen tăng cao khi dùng glucocorticoid và thuốc ngừa thai (estrogen).
Renin là enzym bảo đảm sản xuất angiotensin I từ angiotensinogen.Đây là 1 acid protease cắt đứt dấu nối leucine-valine và tách rời angiotensin I.Renin được tổng hợp dưới dạng protein trong đoạn gần cầu thận. Thời gian bán thải của Renin từ 15 đến 30 phút, và trong thời gian này renin bám vào mô của tim, thận và mạch máu.
Enzym chuyển hóa angiotensin (ACE): chuyển angiotensin I không hoạt động thành angiotensin II hoạt động và vô hiệu hóa bradykinin. Đây là 1 enzym có nguyên tố kẽm (Zn) trong phân tử có mặt ở nội mô mạch máu, đặc biệt là mạch máu phổi, nội mô tim và tiểu não. Người ta cũng gặp enzym này trong huyết tương.
Amidopeptidase A tách rời acid aspartic khỏi angiotensin II để trở thành angiotensin III.

Chymase là 1 enzym hiện diện ở nhiều mô như tim, xúc tác chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II. Tác dụng đặc biệt, nghĩa là không tác dụng lên những chất phản ứng khác như bradykinin. Hoạt động này không thay đổi với các chất ức chế men chuyển angiotensin.

Những enzym khác như cathepsin có thể xúc tác trực tiếp angiotensinogen thành angiotensin II.

Renin là tác nhân chính trong việc điều hòa hệ thống trên.Renin được tiết ra thêm bởi nhiều yếu tố:
- giảm huyết áp
- giảm nồng độ Na+ trong huyết tương
- tăng .
bcatecholamin tác dụng qua thụ thể
- nhiều loại thuốc khác nhau ( thuốc mê, thuốc lợi tiểu)

Renin bị giảm tiết bởi một số thuốc như đối kháng beta-adrenergic hay các thuốc chống viêm không steroid.

Đường thứ hai qua enzym chymase hình như sẽ hoạt động khi hoạt động qua đường renin bị ức chế.

Thiết kế thuốc chữa bệnh cao huyết áp:
Trong thập niên 1980 nhóm thuốc chống men chuyển angiotensin ra đời giảm chuyển angiotensin I thành angiotensin II hoạt động. Hiện nay, nhóm thuốc này vẫn xem là rất quan trọng và được chỉ định cho các bệnh nhân cao huyết áp kèm theo suy tim hay suy thận.

Sau khi chẹn enzym chuyển hóa angiotensin, sẽ có những tác động sau:
- tác động co mạch và tiết aldosterone sẽ suy giảm
- tác dụng của bradykinine không bị hư hại do thuốc chống men chuyển, nên tăng cao. Bradykinin tăng cao sẽ giúp tăng nitric oxide (NO) và prostaglandin PGI2.

Qua thập niên 1990 nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II ra đời với tên –sartan. Nhóm này chỉ hơn nhóm thuốc chống men chuyển angiotensin ở điểm không gây ho. Ngoài ra, cả hai nhóm đều có thể thay đổi với nhau.

Tác dụng của angiotensin II lên thụ thể AT1 có thể tóm tắt như sau:
- tác dụng co mạch
- làm tim co bóp mạnh hơn và nhanh hơn
- ở liều thấp không làm co mạch, angiotensin II và III kích thích tổng hợp và tiết aldosteron để giữ Na và thải K.
- angiotensin II cũng có tác dụng co thắt lên một số cơ nhẳn như hồi tràng (ileum), tử cung và phế quản
- trên hệ thần kinh trung ương, angiotensin II kích thích hệ giao cảm và phóng thích noradrenalin, làm bệnh nhân khát và uống nước.

Chẹn thụ thể AT1 sẽ có tác dụng ngược lại với những tác động trên.

Trên vấn đề hồi ứng âm, một khi che lấp thụ thể AT1 của angiotensin II, cơ thể sẽ bù trừ bằng cách tăng sản xuất angiotensin II. Khi dùng thuốc ức chế men chuyển, chúng ta ngăn chận đường chuyển hóa chính qua renin và enzym ACE, nhưng đường thứ hai vẫn hoạt động, tức là không ngăn chặn hoàn toàn sự thành lập angiotensin II.

Người ta vừa tìm được thụ thể renin người ở màng nâng cuộn mao mạch và trong các tiểu động mạch bên dưới nội mô của tim và thận. Khi renin bám vào những thụ thể này, tác dụng phân cắt peptid của renin sẽ tăng cao gấp 4 lần. Do đó, nếu chận ngay từ gốc tức là đối kháng renin sẽ có tác dụng hạ huyết áp tốt hơn.

Đầu tháng 3/07, FDA đã chấp thuận thuốc đầu tiên kháng renin tên Aliskiren. Thuốc này có tác dụng chuyên biệt và ái lực cao với renin (nồng độ ức chế 50% = 0.6 nmol/L). Aliskiren cũng có sinh khả dụng cao do phân tử lượng thấp và cấu trúc không phải peptid.Aliskiren sẽ giảm mức angiotensin I và II lưu thông trong huyết tương.
Chúng ta hy vọng nhóm thuốc này sẽ giúp bác sĩ kiểm soát huyết áp tốt hơn và từ đó sẽ giảm nguy cơ suy thận và biến chứng tim mạch.

Tài liệu tham khảo:
1/ sách Les medicaments của Pierre Allain Pháp
2/ Báo Annals of Pharmacotherapy số 04/07

Dược sĩ Lê Văn Nhân
Các tin khác cùng chủ đề
Tầm quan trọng của giảm lượng muối ăn đối với sức khỏe [15/03/2014]
Khuyến cáo lâm sàng năm 2014 về xử trí tăng huyết áp (Phần 2) [15/03/2014]
Khuyến cáo lâm sàng năm 2014 về xử trí tăng huyết áp (Phần 1) [15/03/2014]
Tác dụng chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn Bêta [15/09/2011]
Bảo vệ tim mạch bằng liệu pháp chẹn thụ thể Angiotensin [15/09/2011]
Phối hợp thuốc sớm: Khuynh hướng mới trong điều trị tăng huyết áp [15/09/2011]
Những chứng cứ mới về lợi ích của phối hợp thuốc chẹn Canxi với thuốc chẹn thụ thể Angiotensin [15/09/2011]
Chiến lược mới chẩn đoán và xử trí tăng huyết áp kháng trị [15/09/2011]
Cập nhật điều trị STATIN: Chúng ta cần bảo vệ ai và lúc nào? [15/09/2011]
Thuốc kháng đông thế hệ mới, vai trò trong điều trị nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và vị trí trong các khuyến cáo quốc tế [15/09/2011]
12
 
Lượt truy cập: 345376